יותר אפשרויות, פחות כימותרפיה: המהפכה בטיפול ב-MCL

לימפומה של תאי המעטפת ( Mantle Cell Lymphoma או MCL ) היא מחלה נדירה, המהווה כ-6% מכלל הלימפומות שאינן הודג'קין. היא מתפתחת בתאי B - תאי מערכת החיסון האחראים, בין היתר, לייצור נוגדנים. כאשר תאים אלה עוברים שינוי ממאיר ומתרבים באופן בלתי מבוקר, הם עלולים להצטבר בבלוטות הלימפה, במח העצם, בטחול, במערכת העיכול ובאיברים נוספים, ולגרום לפגיעה בתפקוד מערכת החיסון ובייצור התקין של תאי הדם.

אלא שבניגוד ללימפומות אחרות של תאי B, לימפומה של תאי המעטפת אינה מתנהגת באופן אחיד. "המחלה יכולה להופיע בצורה אינדולנטית, כלומר להתפתח באיטיות וללא תסמינים משמעותיים לאורך זמן, אך היא יכולה גם להיות אגרסיבית מאוד ולהתקדם במהירות", מסבירה ד"ר שלומציון אומן, רופאה בכירה מנהלת שירות הלימפומה במחלקה ההמטולוגית בבית החולים הדסה עין כרם. "למעשה MCL נמצאת על רצף רחב של התנהגויות. יש מטופלים שאפשר לעקוב אחריהם במשך שנים ללא צורך בטיפול, משום שהמחלה אינה מסכנת אותם, ולעומתם יש מטופלים שמאובחנים עם מחלה סוערת ואגרסיבית, המחייבת התחלת טיפול מיידית ולעיתים אף מציל חיים."

לדבריה, השונות הזו הופכת את קבלת ההחלטות הטיפוליות למורכבת במיוחד. האבחנה לבדה אינה מספיקה, ויש להעריך אצל כל מטופל את מאפייני המחלה: עד כמה היא פעילה, באיזה קצב היא מתקדמת, באילו איברים היא מעורבת, כיצד היא משפיעה על מצבו הכללי של המטופל, והאם יש יתרון בהתחלת טיפול כבר בשלב זה או שדווקא מעקב צמוד הוא הגישה הנכונה.

"לפעמים חשוב להתחיל טיפול במהירות כדי לבלום מחלה אגרסיבית, אבל במקרים אחרים הגישה הנכונה היא דווקא להמתין ולעקוב", אומרת ד"ר אומן. "המטרה היא לא רק לטפל במחלה, אלא גם להימנע מחשיפה מיותרת לטיפולים כאשר הם אינם צפויים להועיל באותו שלב."

מי נמצא בסיכון לחלות במחלה?

"לימפומה של תאי המעטפת מאובחנת בדרך כלל בגילים 60-70 והיא שכיחה מעט יותר בגברים מאשר בנשים", אומרת ד"ר אומן. "בניגוד לסוגי סרטן מסוימים, אין כיום גורם סיכון סביבתי או התנהגותי ברור שנקשר להתפתחות המחלה, כמו עישון או חשיפה מסוימת. לעיתים רואים יותר ממקרה אחד של לימפומה באותה משפחה, אך ברוב המקרים לא מדובר בדפוס תורשתי מובהק כפי שמוכר במחלות ממאירות אחרות. לכן עצם העובדה שבן משפחה חלה בלימפומה אינה מעידה בהכרח על סיכון מוגבר לבני משפחה אחרים ואינה מחייבת מעקב מיוחד."

מאפיין נוסף של MCL הוא הנטייה שלה לחזור גם לאחר תגובה טובה לטיפול. "לכן, ברוב המקרים מטרת הטיפול אינה רק להשיג תגובה ראשונית, אלא להאריך ככל האפשר את משך ההפוגה – התקופה שבה המחלה אינה פעילה – ולאפשר למטופלים לשמור על איכות חיים טובה לאורך זמן."

איזה תסמינים עשויים לעורר חשד?

"כמו בלימפומות אחרות, אחד הביטויים השכיחים של המחלה הוא קשריות לימפה מוגדלות – בלוטות שניתן לחוש בהן בצוואר, בבית השחי או במפשעה", מסבירה ד"ר אומן. "בשונה מבלוטות שמוגדלות בעקבות זיהום, שלרוב הן רגישות, כואבות ורכות למגע, קשריות לימפה שמקורן בלימפומה הן בדרך כלל קשות יותר, אינן כואבות ואינן רגישות למגע."

לדבריה, למחלה עשויים להתלוות גם תסמינים כלליים, ובהם חום ממושך ללא סיבה ברורה, ירידה לא מכוונת במשקל והזעות לילה משמעותיות, עד כדי התעוררות עם בגדים או מצעים רטובים. "שלושת התסמינים האלה מכונים 'תסמיני B ' והם יכולים להעיד על פעילות המחלה."

מאפיין נוסף של לימפומה של תאי המעטפת הוא הנטייה לערב את מערכת העיכול. "במקרים כאלה המטופלים עלולים לסבול מכאבי בטן, שלשולים, בחילות, הקאות ולעיתים גם שינויים בהרגלי היציאות. חשוב לזכור שהתסמינים הללו אינם ייחודיים ל-MCL אך כאשר הם מופיעים לצד קשריות לימפה מוגדלות או תסמיני B הם בהחלט מצדיקים בירור רפואי."

כיצד מאבחנים את המחלה?

"בדרך כלל תהליך האבחון מתחיל אצל רופא המשפחה, כאשר המטופל פונה בעקבות בליטה חדשה, נפיחות שאינה חולפת או תסמינים מתמשכים שאין להם הסבר ברור", מסבירה ד"ר אומן. "משם המטופל מופנה לבירור אצל המטולוג, והבדיקה החשובה ביותר בדרך לאבחנה היא ביופסיה – נטילת דגימה מקשרית לימפה או מאזור חשוד ושליחתה לבדיקה פתולוגית."

לדבריה, ברוב המקרים הדגימה נלקחת באמצעות מחט, בהנחיית אולטרסאונד או CT בהתאם למיקום הקשרית. "במעבדה מבצעים סדרה של בדיקות וצביעות ייעודיות, שמאפשרות לא רק לקבוע אם מדובר בלימפומה, אלא גם לזהות את תת-הסוג המדויק שלה – שלב קריטי בבחירת הטיפול המתאים."

לאחר קביעת האבחנה, נהוג לבצע בדיקת PET-CT כדי למפות את היקף המחלה ולקבוע את השלב שלה. כאשר המחלה מוגבלת לאזור לימפתי אחד מדובר בשלב 1. אם מעורבים כמה אזורים, אך כולם נמצאים באותו צד של הסרעפת – מעליה או מתחתיה – מדובר בשלב 2. כאשר קיימת מעורבות של אזורים לימפתיים משני צדי הסרעפת מדובר בשלב 3, ואם המחלה התפשטה גם לאיברים שמחוץ למערכת הלימפה, כמו מערכת העיכול – תופעה האופיינית יחסית ל-MCL – היא מוגדרת כשלב 4."

עם זאת, היא מדגישה כי בשונה מסוגי סרטן רבים, שלב המחלה לבדו אינו קובע את חומרתה או את הצורך בטיפול. "יש מטופלים עם מחלה בשלב מתקדם שניתן לעקוב אחריהם במשך תקופה ארוכה ללא טיפול, ולעומתם אחרים עם מחלה אגרסיבית שמחייבת התערבות מיידית. לכן ההחלטה הטיפולית מבוססת על מכלול הנתונים – מאפייני המחלה, קצב ההתקדמות שלה ומצבו הכללי של המטופל."

"כאשר מדובר בלימפומה אינדולנטית, כלומר במחלה המתקדמת באיטיות, לא נדיר שהיא תאובחן דווקא בשלב 3 או 4", מסבירה ד"ר אומן. "הסיבה לכך היא שבשלבים המוקדמים המחלה עשויה שלא לגרום לתסמינים כלל, ולכן היא מתגלה רק לאחר שהתפשטה לאזורים נוספים בגוף."

עם זאת, היא מדגישה כי אין להסיק מהשלב המתקדם על חומרת המצב או על הצורך בטיפול מיידי. "חשוב שהמטופלים ידעו שלא צריך להיבהל מעצם ההגדרה של 'שלב 4'. בלימפומה של תאי המעטפת זהו מצב שכיח יחסית בעת האבחנה, והוא אינו מעיד בהכרח על מחלה אגרסיבית או על פרוגנוזה גרועה. בניגוד לגידולים מוצקים רבים, שבהם שלב מתקדם בדרך כלל משקף מחלה קשה יותר, ב-MCL ההחלטה אם ומתי להתחיל טיפול מבוססת על מכלול מאפייני המחלה – קצב ההתקדמות שלה, מידת הפעילות שלה, המאפיינים הביולוגיים,התסמינים שהיא גורמת ומידת השפעתה על המטופל – ולא על מספר השלב בלבד."

האם כל מי שמאובחן צריך להתחיל מיד בטיפול?

"לא. כאשר מדובר במחלה אינדולנטית, אין בהכרח יתרון בהתחלת טיפול מיידי", מסבירה ד"ר אומן. "במצבים כאלה לעיתים הגישה הנכונה היא מעקב פעיל, המכונה גם. 'Watch and Wait' המשמעות היא שהמטופל נמצא במעקב רפואי מסודר, אך אינו מקבל טיפול כל עוד המחלה אינה מחייבת התערבות."

לדבריה, תדירות המעקב נקבעת בהתאם למאפייני המחלה ולמצבו של המטופל. "בתחילת הדרך הביקורות לרוב תכופות יותר – לעיתים אחת לחודש – כדי ללמוד כיצד המחלה מתנהגת. אם היא נשארת יציבה, אפשר בהדרגה לרווח את המעקב. יש מטופלים שמגיעים לביקורת אחת לחצי שנה, ובמקרים מסוימים אף אחת לשנה. המטרה היא למצוא את האיזון בין הימנעות מטיפול שאינו נחוץ לבין מעקב הדוק, כך שאם המחלה תתחיל להשתנות, נוכל לזהות זאת בזמן ולהתאים את הטיפול."

ואם המחלה פתאום משנה את אופייה?

"מעבר לביקורות המתוכננות, חשוב לי שכל מטופל ידע שבמקרה של שינוי במצבו לא צריך להמתין לביקורת הבאה", אומרת ד"ר אומן. "אם מופיעים תסמינים חדשים, אם יש החמרה או כל דבר שמעורר דאגה, חשוב לפנות לצוות המטפל ולעדכן אותו. כך ניתן להעריך את המצב במהירות, ובמידת הצורך להקדים את הביקורת או להתאים את הטיפול. המעקב אינו מסתכם רק בפגישות שנקבעו מראש; הוא מבוסס גם על תקשורת רציפה עם הצוות המטפל, כדי שניתן יהיה לזהות ולהגיב בזמן לשינויים משמעותיים במחלה."

מתי כן יש צורך בטיפול?

"ההחלטה להתחיל טיפול מתקבלת כאשר המחלה הופכת לפעילה ומשפיעה על המטופל", מסבירה ד"ר אומן. "אם המחלה מתקדמת במהירות, אם מופיעים תסמיני B , אם יש עומס מחלה משמעותי או כאשר גושים לוחצים על איברים וגורמים להפרעה בתפקודם – למשל חסימה או פגיעה במערכת העיכול, או קושי בנשימה – זהו השלב שבו נתחיל בטיפול."

"אנחנו לא מטפלים רק משום שיש אבחנה של MCL אלא משום שהמחלה גורמת לנזק או שיש סיכון ממשי שתגרום לו. לכן יש מטופלים שנעקוב אחריהם במשך שנים ללא טיפול, ולעומתם אחרים שיזדקקו להתערבות מיידית. כאשר מדובר במחלה אגרסיבית שמתקדמת במהירות, חשוב להתחיל טיפול מוקדם ככל האפשר כדי להשיג שליטה במחלה ולמנוע סיבוכים."

מהם הטיפולים למחלה?

"במשך שנים אפשרויות הטיפול בלימפומה של תאי המעטפת היו מוגבלות, והטיפול התבסס בעיקר על כימותרפיה אינטנסיבית", אומרת ד"ר אומן. "כאשר מטופל נזקק לטיפול, המשמעות הייתה בדרך כלל משלב של כימותרפיה אגרסיבית, שלעתים הייתה כרוכה בתופעות לוואי משמעותיות."

לדבריה, בעשור האחרון התחולל שינוי דרמטי בגישה הטיפולית. "כניסתן של תרופות חדשות, ובראשן מעכבי BTK לצד נוגדנים חד-שבטיים ומשלבי כימותרפיה במינונים מותאמים, שינתה לחלוטין את האופן שבו אנחנו מטפלים במחלה. כיום אנחנו יכולים להתאים את עוצמת הטיפול למטופל ולמאפייני המחלה, ובמקרים רבים להשיג תוצאות טובות יותר עם הרבה פחות כימותרפיה."

השינוי בולט גם בקרב מטופלים צעירים. "בעבר היינו נוטים להשתמש כמעט באופן אוטומטי ב'תותחים הכבדים', כולל כימותרפיה במינונים גבוהים והשתלת מח עצם עצמית כחלק מהטיפול. כיום, בזכות הטיפולים החדשים, כולל BTKis, הצורך בגישה הזאת הצטמצם משמעותית, והשתלת מח עצם עצמית שמורה בעיקר למטופלים שנמצאים בסיכון גבוה במיוחד."

לדברי ד״ר אומן, המהפכה הטיפולית משמעותית במיוחד עבור מטופלים מבוגרים או כאלה שמצבם הרפואי אינו מאפשר טיפול כימותרפי אינטנסיבי. "חלקם יכולים לקבל טיפול המשלב מינון מופחת של כימותרפיה עם נוגדנים חד-שבטיים ומעכבי BTK ולהשיג תגובות מצוינות."

"אחת המטופלות שלי הגיעה אליי בגיל 94 עם מחלה מתקדמת ואגרסיבית. היא מטופלת כבר שלוש שנים בכדורים, נמצאת בהפוגה ומנהלת אורח חיים טוב. אילו הייתה מגיעה אליי עשר שנים קודם לכן, סביר להניח שלא הייתה לנו עבורה חלופה טיפולית אפקטיבית. זו המחשה מצוינת עד כמה התחום השתנה בשנים האחרונות."

ומה עושים אם המחלה חוזרת? הרי כאמור יש לה נטייה להישנות

"גם כאשר המחלה חוזרת, אפשרויות הטיפול כיום רחבות משמעותית מכפי שהיו בעבר", אומרת ד"ר אומן. "לרשותנו עומדים כמה דורות של מעכבי BTK ואנחנו יכולים לבחור את הטיפול בהתאם למה שהמטופל כבר קיבל בעבר, לאופן שבו המחלה הגיבה ולמאפיינים האישיים שלו".

לדבריה, עבור מטופלים שמחלתם חזרה לאחר שני קווי טיפול, קיימות כיום גם אפשרויות מתקדמות יותר, ובהן טיפול CAR-T בטיפול הזה אוספים מהמטופל תאי T של מערכת החיסון, מהנדסים אותם במעבדה כך שיוכלו לזהות ולהשמיד את תאי הלימפומה, ולאחר מכן מחזירים אותם לגופו. אפשר לחשוב עליהם כעל יחידת עילית של מערכת החיסון, שעברה הכשרה מיוחדת כדי לזהות את הגידול ולתקוף אותו".

לדברי ד"ר אומן, ההתקדמות בתחום בשנים האחרונות שינתה באופן מהותי את התחזית עבור המטופלים . ״MCL היא אחת המחלות שבהן ראינו את אחת המהפכות המשמעותיות ביותר בטיפול. בעבר היו מטופלים שלא יכולנו להציע להם חלופה יעילה לאחר שהמחלה חזרה, ואילו כיום כמעט תמיד קיימת אפשרות טיפול נוספת. אומנם ברוב המקרים עדיין איננו מדברים על ריפוי מלא, אבל התמונה כיום שונה לחלוטין מזו שהכרנו לפני עשור: אנחנו מצליחים להשיג הפוגות ממושכות יותר, להאריך את תוחלת החיים ולשמור טוב יותר על איכות החיים של המטופלים".

**שירות לציבור בחסות אסטרהזניקה. למידע נוסף יש לפנות לרופא/ה המטפל/ת