אחרי החשיפה של שלי יחימוביץ': התקווה החדשה לחולי סרטן הלבלב

אני זוכר את החולים שישבו מולי לפני עשרים שנה. אדם נכנס לחדר, לעיתים עם בן או בת זוג, ורק לפני ימים ספורים התבשר שיש לו סרטן לבלב גרורתי. ואני כבר ידעתי משהו שהוא עדיין התקשה לעכל: ברוב המקרים נותרו לו חודשים ספורים לחיות.

זו הייתה המציאות. מעט טיפולים, מעט אפשרויות ובעיקר מעט זמן.

כשאני מסתכל על יותר מעשרים שנה שבהן אני מטפל בחולי סרטן הלבלב, אפשר כמעט לסמן את ההתקדמות בשנים.

1997. גמציטבין, או גמזר כפי שאנחנו קוראים לה, הפכה לטיפול המרכזי בסרטן לבלב מתקדם. ההתקדמות הייתה צנועה. במשך יותר מעשור ניסינו תרופות, שילובים וטיפולים ביולוגיים. רובם נכשלו.

2010. הגיע FOLFIRINOX למחלה הגרורתית. שילוב קשה של שלוש תרופות כימותרפיות פעילות: 5-FU, אירינוטקאן ואוקסליפלטין, שלא כל חולה יכול לקבל. אבל הוא היה יעיל. חציון ההישרדות עלה מכשבעה חודשים לכ־11 חודשים.

ארבעה חודשים.

היום זה אולי נשמע מעט. אז זו הייתה התקדמות עצומה במחלה שבה במשך שנים כמעט שום דבר לא הצליח להזיז את המחוג.

2013. הוספת Abraxane לגמציטבין שיפרה גם היא את ההישרדות. Abraxane הייתה רעיון מבריק: פקליטקסל המחובר לחלקיקי אלבומין זעירים. מאחורי פיתוח הטכנולוגיה עמד הרופא והיזם פטריק סון־שיונג, שהפך בהמשך למיליארדר. שוב לא ריפאנו מחלה גרורתית. שוב הרווחנו חודשים. אבל כבר היו לנו יותר אפשרויות.

ואז הגיע רגע שאני זוכר היטב.

2018, כנס ASCO בשיקגו. הפעם הוצגו תוצאות בחולים שעברו ניתוח להסרת סרטן הלבלב, שבהם המטרה כבר אינה רק להאריך חיים אלא לרפא. מחקר PRODIGE 24 בדק FOLFIRINOX מותאם כטיפול משלים לאחר הניתוח.

כשעקומות ההישרדות הופיעו על המסך, האולם כולו עמד על הרגליים.

גם אני עמדתי שם. אחרי שנים של תוצאות מאכזבות בסרטן הלבלב, ראינו טיפול שמשנה באופן משמעותי את סיכויי החולים אחרי ניתוח. הוא היה קשה, עם תופעות לוואי משמעותיות.

אבל הוא היה קשה ויעיל.

האויב שכולם הכירו ואף אחד לא הצליח לפגוע בו

במקביל, למדנו הרבה יותר על המחלה עצמה. כבר שנים רבות אנחנו יודעים שבמרכז סרטן הלבלב עומד שם אחד: KRAS. בכ־90% מהגידולים יש מוטציה בגן הזה.

KRAS הוא מעין מתג בתוך התא. כשהוא מופעל בצורה לא תקינה הוא נשאר במצב “ON” וממשיך לשלוח לתא אותות להתחלק ולגדול. אם זה המנוע של המחלה, לכאורה צריך פשוט לכבות אותו.

רק שהמנוע הזה סירב להיכבות.

במשך עשרות שנים KRAS נחשב לאחת המטרות הבלתי אפשריות של חקר הסרטן. הוקמו תוכניות ענק ו־RAS Task Forces, נעשו אינספור מחקרים, גם אצלנו, ושוב ושוב התברר עד כמה קשה לפגוע בו.

הסיבה בחלקה כמעט מכנית: תרופה צריכה מקום בחלבון שאליו תוכל להיקשר. פני השטח של KRAS כמעט נטולי “כיסים” כאלה. לכן במשך שנים הוא כונה undruggable- חלבון שאי אפשר לפתח נגדו תרופה.

אבל ברפואה, “אי אפשר” הוא לפעמים פשוט “עוד לא גילינו איך”.

ואז מצאו דרך אחרת

פריצת הסכר הראשונה הגיעה עם KRAS G12C. חוקרים מצאו במוטציה הזאת נקודת אחיזה ופיתחו נגדה תרופות. ב־2021 אושרה התרופה הראשונה. לראשונה הוכח שאפשר לתקוף ישירות KRAS.

אבל בסרטן הלבלב G12C נדירה מאוד. רוב החולים נושאים מוטציות אחרות, ובראשן G12D.

ואז הגיעה גישה אחרת לגמרי.

התרופה Daraxonrasib מתחברת לחלבון טבעי בתא, cyclophilin A. יחד הם יוצרים מעין מלכודת מולקולרית שנקשרת ל־RAS במצבו הפעיל ומונעת ממנו להעביר את האות שמניע את התא הסרטני.

במקום למצוא מקום להכניס אליו את התרופה: יצרו מקום חדש.

וזה כבר לא קורה רק במעבדה.

זה קורה אצל חולים.

אנחנו באיכילוב משתתפים כיום במחקרים עם כמה מהתרופות החדשות האלה ובמנגנונים שונים. וכרופא שטיפל שנים רבות כל כך במחלה הזאת, קשה לתאר את התחושה כשאני רואה CT של חולה עם סרטן לבלב גרורתי שקיבל טיפול המכוון ל־RAS והגידולים מצטמקים.

השנה הגיעה גם ההוכחה במחקר גדול. בחולים עם סרטן לבלב גרורתי שכבר קיבלו טיפול, חציון ההישרדות עם Daraxonrasib היה 13.2 חודשים, לעומת 6.7 חודשים בטיפול המקובל.

כמעט הכפלה. עוד כחצי שנה של חיים.

קל לשאול: זה הכול?

אני מסתכל על חצי השנה הזאת אחרת.

כי כבר ראיתי את הסרט הזה.

חצי שנה יכולה להיות רק ההתחלה

בסרטן הריאה, הדור הראשון של הטיפולים הביולוגיים הוסיף חודשים. אחריו הגיעו דורות נוספים, והיום יש חולים עם סרטן ריאה גרורתי שבעבר תוחלת החיים שלהם נמדדה בחודשים וחיים שנים רבות.

האם זה יקרה גם בסרטן הלבלב? אני לא יודע. זו מחלה שיודעת לפתח עמידות ולמצוא דרכי מילוט. אבל התרופות שאנחנו רואים היום הן רק הדור הראשון. תרופות נוספות, שילובים ומנגנונים אחרים כבר נמצאים במחקרים קליניים.

היום “סרטן הלבלב” כבר אינו מספיק

פעם האבחנה “סרטן לבלב” כמעט הספיקה כדי לקבוע את הטיפול. היום אנחנו צריכים לדעת גם מהו הפרופיל המולקולרי שלו: איזו מוטציית KRAS קיימת, האם יש שינויים ב־BRCA או בגנים אחרים, האם קיימת מטרה נדירה שאפשר לתקוף והאם יש מחקר קליני מתאים.

לפעמים ההבדל בין “אין יותר מה להציע” לבין טיפול נוסף נמצא בשורה אחת בתוך דוח מולקולרי ארוך.

וזו גם מחלה של צוות. אונקולוגים, כירורגים, גסטרואנטרולוגים, רדיולוגים, פתולוגים, גנטיקאים וחוקרים. צריך להכיר את החולה, אבל צריך להכיר גם את הסרטן שלו.

החולים שהגיעו מוקדם מדי

כשמגיע טיפול חדש אני חושב על החולים שיוכלו לקבל אותו היום. אבל אני חושב גם על החולים שטיפלתי בהם לפני חמש, עשר ועשרים שנה. אנשים שאני עדיין זוכר.

אנשים שמתו ממחלה שהיום אולי היינו מצליחים להחזיק עוד קצת. אולי עוד חצי שנה הייתה מביאה אותם לתרופה הבאה. אולי עוד שנה למחקר חדש. אולי בדיקה מולקולרית הייתה מגלה מטרה שלא ידענו אז לחפש.

וחלקם, אולי, היו עדיין איתנו.

זה מחיר שאני מרגיש בכל פעם שהרפואה מתקדמת: השמחה בשביל החולה שיושב מולי היום, והמחשבה על החולה שישב באותו כיסא לפני עשר שנים.

עוד לא ניצחנו

אסור למכור אשליות. הטיפולים החדשים נגד RAS נבדקים כיום בעיקר במחלה מתקדמת או גרורתית. הם אינם מרפאים כיום סרטן לבלב גרורתי, לא כולם מגיבים, וגם לאחר תגובה עלולה להתפתח עמידות.

אבל גם FOLFIRINOX לא ריפא מחלה גרורתית כשהגיע.

הוא פשוט הזיז את הגבול.

פעם ישבתי מול חולה עם סרטן לבלב גרורתי וידעתי שאנחנו מדברים בעיקר על חודשים. היום, עוד לפני שמעכבי RAS החדשים נכנסו לשימוש רחב, אני כבר מטפל בחולים שחיים עם המחלה שנים.

אחרי יותר מעשרים שנה מול סרטן הלבלב, אני נזהר מהמילה “מהפכה”. ראיתי מספיק הבטחות שלא התממשו.

אבל הפעם אני אופטימי.

לא מפני שניצחנו את סרטן הלבלב. אנחנו רחוקים מכך. אלא מפני שאחרי עשרות שנים שבהן ידענו מהו אחד המנועים המרכזיים של המחלה ולא הצלחנו להגיע אליו, אנחנו מתחילים סוף־סוף לפגוע בו.

KRAS היה במשך עשרות שנים דלת שכולנו ידענו שנמצאת שם, אבל איש לא הצליח לפתוח.

עכשיו הדלת הזאת מתחילה להיפתח.

וכשדלת כזאת נפתחת בפעם הראשונה, התרופה הראשונה שעוברת דרכה היא כמעט אף פעם לא האחרונה.

הסרטן ערמומי.

אבל אנחנו יכולים להיות ערמומיים ממנו.

ולחולי סרטן הלבלב יש היום משהו שלא יכולתי לתת לחולה שישב

פרופ עידו וולף הוא מנהל המערך האונקולוגי של המרכז הרפואי איכילוב