מתוך 66 רק 4 נגרמות מהתרופות: תופעות הלוואי המיוחסות לתרופות והנזק שנגרם לחולים

הסינון המחמיר

מאחורי הפרויקט הענק עומדת קבוצת ה-CTT, רשת מחקר בינלאומית הפועלת מאוניברסיטת אוקספורד בבריטניה, ומרכזת את הנתונים מכל הניסויים הקליניים הגדולים בעולם בתחום הכולסטרול. כדי להבין אם תופעות הלוואי המיוחסות לסטטינים אכן נגרמות מהטיפול בהם, החוקרים אספו נתונים מ-19 ניסויים קליניים בהשתתפות כ-124 אלף נבדקים. הם כללו רק מחקרים עם למעלה מאלף משתתפים, שנמשכו לאורך שנתיים לפחות. כל המחקרים נערכו בשיטת סמיות כפולה, שבה גם החוקרים וגם הנבדקים אינם יודעים מי מקבל סטטין ומי תרופת דמה. שיטה זו מצמצמת את הטיית הדיווח, כלומר את נטייתם של אנשים לדווח על תסמינים רק מעצם הציפייה להם או הנטייה לייחס אותם לתרופה בטעות. הטיית הדיווח סבירה במיוחד במקרה של סטטינים, משום שרבים מהנבדקים מכירים אותם היטב ורשימת תופעות הלוואי שלהם ידועה, ומפורטת בהרחבה בעלונים לצרכן. ארבעה מחקרים נוספים השוו בין נוטלי סטטינים במינון גבוה ובין אחרים שנטלו מינון נמוך, וכללו כ-30 אלף נבדקים.

הכתבה פורסמה במקור באתר מכון דוידסון לחינוך מדעי

מטבע הדברים, 23 המחקרים הקליניים, שנערכו על ידי חברות ומוסדות שונים לאורך כשלושים שנים, השתמשו במונחים רפואיים אחרים זה מזה לתיעוד תופעות לוואי, מה שהפריע להשוואה מהימנה. כדי לפתור את חוסר האחידות הזה, החוקרים אספו את מיליוני הרשומות הרפואיות והמירו אותן למאגר סטנדרטי אחד: כל תופעה קיבלה מינוח רפואי אחיד מועדף, גם כאן מבלי שהחוקרים ידעו לאיזו מן הקבוצות משתייך כל נבדק. לאחר סינון כפילויות ומיזוג מונחים קרובים – למשל “בחילות” קיבלה קטגוריה משותפת עם “הקאות” – החוקרים הגדירו 66 תופעות מובחנות.

מתוך 66 נותרו ארבע

כעת עמד בפני החוקרים אתגר סטטיסטי מורכב: כשבוחנים עשרות תופעות לוואי בו זמנית בקרב מספר עצום של אנשים, קיים סיכוי לקבל תוצאה חיובית שגויה. זאת אומרת, תופעות מסוימות עלולות להצטייר כקשורות לתרופה רק בשל צירופי מקרים ותנודות סטטיסטיות אקראיות במאגר הנתונים הענק. כדי לצמצם את הבעיה הזו, החוקרים השתמשו במודל סטטיסטי קפדני מהרגיל, שהציב רף סינון מחמיר והגביל מאוד את הסיכוי לכך שתופעות שאין להן קשר סיבתי ממשי לסטטינים ייכללו בניתוח הסופי.

הסינון המחמיר הוביל לממצא חד-משמעי: מתוך 66 תופעות הלוואי שנבחנו, רק עבור ארבע מהן נמצא קשר אמיתי לסטטינים. התופעות הן עלייה ברמת אנזימי כבד מסוג טרנסאמינז, חריגות אחרות בבדיקת תפקודי כבד, בצקת ושינויים בהרכב השתן.

ממצא נוסף נגע לקשר בין מינון גבוה של סטטינים ובין העלייה באנזימי הכבד. בניתוח של 19 המחקרים מול תרופות הדמה, החוקרים גילו כי העלייה בסיכון נבעה בעיקר ממטופלים שנטלו אטורבסטטין במינון הגבוה ביותר של 80 מ”ג . בקרב קבוצה זו, נרשם סיכון של פי שניים לחריגה באנזימי כבד מסוג טרנסאמינז, ופי שלושה לחריגה בבדיקות אחרות לתפקודי כבד, בהשוואה לתרופת דמה. כדי לוודא שלא מדובר בממצא מקרי, החוקרים פנו לארבעת המחקרים הנוספים שהשוו “ראש בראש” בין מינונים גבוהים לנמוכים. התוצאות הראו שמקבלי המינונים הגבוהים סבלו מיותר חריגות בתפקודי כבד, כלומר התופעה אכן תלויית מינון.

שתי תופעות לוואי מוכרות – סוכרת מסוג 2 וכאבי שרירים – לא נכללו במחקר מאחר שהקשר הסיבתי שלהן לתרופות ממשפחת הסטטינים כבר ידוע ומבוסס היטב בניתוחי-על קודמים ומקיפים של קבוצת המחקר. לפי המחקרים הללו, הטיפול בסטטינים גורם לעלייה קטנה של כאחוז אחד בדיווחים על כאבי שרירים קלים, בעיקר בשנה הראשונה לטיפול. באשר לסוכרת מסוג 2, המחקרים הקודמים אישרו כי התרופות מעלות בעשרה עד 12 אחוזים את הסיכון לאבחנה חדשה של המחלה, נתון שמשמעותו תוספת קטנה מאוד של מקרים מדי שנה. החוקרים הדגישו כי מדובר בעיקר באנשים שהיו מלכתחילה במצב של טרום-סוכרת, וכי התועלת של הסטטינים במניעת התקפי לב ושבץ עולה בהרבה על הסיכון.

המשמעות של נתוני המחקר

מטופלים רבים חוששים ליטול סטטינים בשל תופעות הלוואי המיוחסות להם, אך המחקר החדש קבע שרובן המכריע אינו קשור לתרופות. יתרה מזאת, כשצוללים למספרים, מגלים שהסיכון הממשי נמוך מאוד. העלייה המשמעותית ביותר נרשמה בבדיקות המעבדה של תפקודי הכבד, אך תורגמה לתוספת שנתית של פחות מ-1.6 אחוזים בשיעור המטופלים בעלי בדיקות לא תקינות בהשוואה לאנשים שלא נטלו סטטינים כלל, וגם זאת בעיקר אצל נוטלי המינון המרבי של אטורבסטטין (80 מ”ג).

באשר לשתי התופעות האחרות, השיעורים הופכים לכמעט אפסיים: התוספת של מטופלים שסבלו מבצקות עקב התרופה עמדה על 0.07 אחוזים בלבד, ואילו התוספת של אלו שסבלו מחריגה בהרכב השתן הייתה נמוכה עוד יותר, כ-0.03 אחוזים בשנה. הנתונים הללו ממחישים שארבע התופעות שהוכחו כקשורות לסטטינים משפיעות על חלק זעום מהמטופלים. נוסף על כך, החוקרים ציינו כי תופעות הבצקות ושינויים בהרכב השתן לא נמצאו תלויות מינון, ולכן המשמעות הקלינית שלהן אינה ברורה לחלוטין ונדרש מחקר נוסף.

לצד חוזקות המחקר, החוקרים מודים שיש לו מספר מגבלות. ראשית בנוגע לנתונים שמגיעים מבדיקות מעבדה: הממצאים נשענים על דיווחי רופאים ומטופלים ולא על ניתוח הנתונים הגולמיים של בדיקות הדם, מה שעלול להוביל לתת-הערכה בעיקר בנוגע לשכיחות של החריגות בתפקודי הכבד. שנית, בשל חוסר אחידות בתיעוד המחקרים המשתתפים, לא ניתן היה לקבוע אם תופעות הלוואי גרמו להפסקת הטיפול וגם לא אם הן חלפו לאחר ההפסקה – מידע שעשוי לספק תובנות נוספות לגבי חומרתן ולגבי הקשר הסיבתי לטיפול. ולבסוף, למרות מאגר המשתתפים הגדול, יכולתו של המחקר לזהות תופעות לוואי נדירות במיוחד נותרה מוגבלת, בפרט תחת רף הסינון המחמיר שהונהג כדי למנוע גילויים שגויים.

לסיכום המחקר קוראים החוקרים לשינוי עמוק בעלוני התרופות. העובדה שעלוני הסטטינים הנוכחיים עמוסים בתופעות לוואי לא נחוצות מניאה מטופלים מליטול תרופה מצילת חיים. לדעתם צריך לעדכן בהקדם את המידע המצורף לסטטינים כך שישקף רק קשרים סיבתיים מוכחים. צעד כזה יאפשר לרופאים ולמטופלים לקבל החלטות מושכלות המבוססות על עובדות, ולא על פחדים ורעשי רקע סטטיסטיים.

למאמרים נוספים באתר מכון דוידסון לחינוך מדעי