"אנחנו חיים בעידן מרתק בתחום האונקולוגיה בכלל ובפרט בהמטולוגיה, אפשר לומר אפילו שאנחנו נמצאים לקראת קץ עידן הכימותרפיה. זו מהפכה שמתרחשת לא רק ב־CLL אלא גם במחלות המטולוגיות נוספות, אך CLL מובילה בתחום הזה", כך טוען ד"ר אהרון רונסון, המטולוג בכיר במרכז הרפואי שערי צדק. CLL או לוקמיה לימפטית כרונית, היא מחלה הנפוצה בעיקר בגיל המבוגר ובה תאי דם לבנים מסוג לימפוציטים מצטברים ללא בקרה בגוף במח העצם, בבלוטות הלימפה ובטחול. אומנם CLL איננה מחלה אגרסיבית מאוד, אך בשלבים מתקדמים נדרש טיפול, שעד לפני כמה שנים היה טיפול כימותרפי. "הבעיה העיקרית בכימותרפיה היא שאנחנו אומנם פוגעים בתאים הממאירים, אך במקביל פוגעים גם בהרבה תאים בריאים ואיברים בריאים. בשנים האחרונות אנחנו משתמשים יותר ויותר בטיפולים מוכווני מטרה, טיפולים שבהם אנחנו פוגעים במנגנונים שהם ספציפיים לתאים הממאירים מבלי לפגוע בתאים הבריאים".
ב־CLL, בדומה למחלות המטולוגיות מסוימות אחרות, נהוג לנקוט בגישה טיפולית שנקראת Watch and Wait: "אנחנו עוקבים אחר המטופל וכל עוד אין צורך לא נתחיל בטיפול, שכן טיפול עשוי דווקא לסכן את המטופל. מחקרים רבים הראו כי לעומת מחלות אונקולוגיות אחרות, בטיפול ב־CLL לא קיים יתרון בטיפול מוקדם מדי ולעיתים יש אף חיסרון, שכן ככל שנתחיל מוקדם מדי במחלה, תאי המחלה עשויים להיות עמידים יותר לטיפולים שיגיעו בהמשך. כשחולה מקבל אבחנה של מחלה ממארת או מחלה בעלת צביון ממאיר הוא מרגיש לא בנוח עם גישה שבעצם לא כוללת טיפול. חולים מרגישים צורך לטפל במחלה שמשגשגת בהם כמה שיותר מהר, אך מה שנכון למחלות אונקולוגיות אחרות לא תמיד נכון בתחום ההמטולוגיה".
השלבים שבהם כן נדרש טיפול הם שלבים שבהם תאי ה־CLL שהולכים ומתרבים תופסים את מקומם של תאי הדם התקינים ועלולים להביא להתפתחות של מצבים כמו אנמיה, , טרומבוציטופניה שבה חלה ירידה ברמת טסיות הדם מתחת לנורמה, ופגיעה הולכת וגוברת במערכת החיסון. "בעבר, כשהייתה אינדיקציה לטיפול, לרוב היינו משתמשים בכימותרפיה. כשהחולים היו בגיל יחסית צעיר ובמצב כללי טוב, היינו משתמשים בפרוטוקולים אגרסיביים מאוד ובמשלבים אינטנסיביים מאוד, משום שהיו יעילים מאוד והרסו את התאים הממאירים. אלא שעל הדרך הם גם פגעו בכל התאים החשובים למערכת החיסונית והביאו לדיכוי עמוק מאוד של מערכת החיסון, כך שגם שנים אחרי שהחולים כבר ללא מחלה, הם עשויים לסבול מנטייה לזיהומים, לעיתים זיהומים קשים מאוד. במקרים של חולים בגיל מבוגר יותר או עם מחלות נלוות שלא מתאימים לטיפול אגרסיבי, הטיפול המקובל היה בכימותרפיה מסוג קל יותר, אך גם היעילות שלו הייתה פחותה. הוא אִפשר להוריד מעט את מספר תאי ה־CLL ואת גודל בלוטות הלימפה והטחול המוגדלים, אך לא מעבר לכך", מסביר ד"ר רונסון. "מטרת הטיפול בסופו של דבר היא להביא ככל האפשר להארכת חיים, אך בטיפולים שיכולנו לתת בעבר, התוצאות היו מוגבלות מאוד. היה ברור שיש צורך בפיתוח תרופות חדשות שיתנו לנו תגובות טובות יותר, עמוקות יותר וארוכות יותר עם פרופיל תופעות לוואי טוב יותר"
הטיפולים שנלחמים במנגנוני המחלה
בשנים האחרונות הופיעו בתחום ה־CLL טיפולים המבוססים על מולקולות מהדור החדש שפועלים לעיכוב מנגנונים של תאי הסרטן. "באופן תקין, תאי גופנו אינם חיים לנצח ובשלב מסוים מזדקנים, מסולקים מהגוף ומוחלפים על ידי תאים חדשים ובריאים יותר", מסביר ד"ר רונסון. "תהליך זה נקרא בעגה הרפואית 'אפופטוזיס', כלומר מוות תאי, ומי שאחראי על התהליך הזה הם חלבונים שונים אשר חלקם מעודדים את המוות התאי וחלקם מעכבים אותו. החלבונים הללו פועלים במנגנונים מדויקים מאוד עם ויסות מדויק מאוד, כדי לאפשר את האיזון הרגיש בין שני התהליכים. בתאי ה־CLL האיזון הזה מופר ונוצר ביטוי יתר של החלבונים שמעכבים את המוות התאי, ובהם חלבוני BTK וחלבוני BCL2. בהתאם לכך, ב־CLL הופיעו בשנים האחרונות שני סוגים של תרופות, אחת שמעכבת את חלבוני ה־BTK והשנייה שמעכבת את חלבוני BCL2. כל אחת מהן נועדה להחזיר את האיזון לתאי המחלה ולקדם מוות תאי".
בכל שנה מקיימת האגודה האמריקנית להמטולוגיה את כנס ASH, שמציג עדכונים ומחקרים חשובים בתחום ההמטולוגיה מסביב לעולם. בכנס האחרון פורסמו בין היתר עדכונים משני מחקרים שבוחנים את המעכבים החדשים במשלבים שונים ולאורך זמן. מחקר בשם CAPTIVATE בחן את השילוב של שני המעכבים מהדור החדש יחד: BTK ו־BCL2 כטיפול קצוב בזמן. "השילוב בין שתי התרופות מייצר תגובה סינרגטית, שבה כל תרופה מגבירה את היעילות של התרופה השנייה", מסביר ד"ר רונסון.
בתום תקופת הטיפול המשולב, בדקו החוקרים את מצב המחלה באמצעות בדיקה בשם MRD, אשר בודקת האם נשארה שארית מחלה מינימלית: "מדובר בבדיקה מדויקת מאוד שיכולה להצביע על שארית מחלה שלא נראית בספירת דם רגילה, ולמעשה יכולה לאתר תא אחד חולה מתוך מאה אלף תאים. כשחולה השיג MRD שלילי, המשמעות היא שהוא נמצא בהפוגה (רמיסיה). במחקר בדקו את כל אותם חולים שהשיגו MRD שלילי וחילקו אותם לשתי זרועות: בזרוע אחת המשיכו המטופלים במשך שנה לאחר מכן את הטיפול במעכב BTK בלבד, בזרוע השנייה המשיכו במשך שנה לקבל תרופת פלצבו. בעדכון ASH האחרון הראו כי לאחר כמעט חמש שנים מתחילת הטיפול, נראתה הישרדות כוללת אצל יותר מ־98% מהחולים בשתי הזרועות והישרדות ללא התקדמות של המחלה אצל יותר מ־88% בשתי הזרועות, כלומר תוצאות הטיפול נשמרות אחרי יותר מארבע שנים בין אם החולים המשיכו בטיפול ב־BTK ובין אם לא. אלו תוצאות מדהימות, והן מצביעות לא רק על יעילות הטיפול הטובה אלא גם על כך שלמעשה אין צורך במתן טיפול מעבר לטיפול הראשוני, כלומר מתאפשר כאן טיפול קצוב בזמן תוך שמירה על תגובה עמוקה מאוד וממושכת מאוד".
גם מחקר GLOW שתוצאותיו התפרסמו בכנס ASH בחן את הטיפול במשלב של מעכבי BTK ו־BCL2, הפעם הקבוצה הנחקרת הייתה מטופלים יותר קשים שאינם מיועדים לטיפולים אגרסיביים בשל גילם המבוגר או בשל מחלות נלוות, והמחקר השווה את המשלב החדש בטיפול הסטנדרטי עבור מטופלים אלו. גם במחקר זה נראו תוצאות טובות מאוד בזרוע שבחנה את המשלב החדש. כלומר, גם למטופלים שמחלתם קשה וגם למטופלים עם פרופיל מחלה טוב יותר – הטיפול נמצא יעיל ובטוח.
הטיפול במשלב של שני המעכבים אומנם לא נמצא בסל הבריאות אך הוא רשום בישראל וניתן לא אחת באמצעות פנייה לוועדת חריגים. ולמעשה, המגוון הטיפולי הזמין לחולי CLL בישראל רחב למדי. "לרוב נבחר בטיפול באחד משני המעכבים בשילוב תרופה ביולוגית מסוג נוגדן CD20", אומר ד"ר רונסון, אך מציין כי מאז הקורונה השימוש ב־CD20 נעשה בזהירות יתר. "CD20 הוא חלבון שמצוי בכמות גבוהה על פני תאי ה־CLL אך נמצא גם בתאים לימפוציטים בריאים, כך שהתרופה שנוגדת את החלבון, ואגב נחשבת ליעילה למדי, מדכאת גם את המערכת החיסונית, והשימוש בה נעשה בזהירות המתבקשת. לכן המשלבים החדשים של שתי התרופות המעכבות הם חשובים כל כך".
ואכן יתרונות הטיפול במשלב של מעכבי BTK ו־BCL2 רבים. כך למשל בעוד שגם לטיפולים אלו ישנן תופעות לוואי, הן משמעותית קלות יותר מתופעות הלוואי של הטיפולים הכימותרפיים. מכיוון שמדובר בטיפול לזמן קצוב, תופעות הלוואי אינן מצטברות. זאת ועוד, שתי התרופות ניתנות בכדורים, מה שמאפשר למטופל לקחת את הטיפול בביתו וחוסך ממנו הגעה לבית החולים לאשפוזי יום, חיבור לאינפוזיה וכיוצא באלה. למשלב החדש גם פוטנציאל כלכלי טוב יותר מבחינת מערכת הבריאות, שכן CLL היא מחלה המתאפיינת בתקופות של הפוגות והתלקחויות, ואילו במשלבים החדשים ניתן להשיג יעילות מיטבית שכוללת תגובות עמוקות וממושכות מאוד עם סבילות טובה מאוד לטיפול, והחולה יזדקק פחות ופחות למשאבי המערכת לאורך השנים. גם ההיענות לטיפול טובה מאוד, שכן לעומת טיפולים כרוניים שבשלב מסוים מטופלים רבים נוטים לזנוח או לדלג על הטיפול, כאן המטופל יודע שהוא הולך לקראת טיפול קצוב בזמן. "בטיפול שביכולתו להשיג הפוגה למשך שנים רבות, אולי אפילו כל החיים, חולים רבים יאריכו חיים 'עד 120', ואף ילכו לעולמם בשיבה טובה עם ה־CLL ולא בגלל ה־CLL", מסכם ד"ר רונסון.