העימות הראשון והאחרון - עד לבחירות בארבעה בנובמבר - בין המועמדים לתפקיד סגן נשיא ארצות הברית התנהל הלילה בקמפוס אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס. בעימות תוסס אך עם זאת מאופק ומנומס, הפגינה שרה פיילין, מושלת אלסקה, קו אגרסיבי ויציב בו תקפה את ברק אובמה פעם אחר פעם בעקביות ופיזרה התחייבויות כי היא, יחד עם ג'ון מקיין, ידאגו למעמד הביניים האמריקני. הפוליטיקאי הדמוקרטי הוותיק ג'ו ביידן תקף את פיילין והרפובליקנים בעיקר סביב המשבר הכלכלי והשלכותיו.
סקרי שערכה רשת CNN מייד לאחר סיום העימות מצביע על ניצחון מוחץ לביידן. 51% מהנשאלים חשבו כי המועמד הדמוקרטי ניצח בעימות, לעומת 36% שנתנו את קולם לפיילין בעימות.על פי סקרים אחרים, לא נרשם ניצחון גורף לאף אחד מן המועמדים, אם כי פרשנים פוליטיים בוושינגטון הופתעו מכך שפיילין לא הביכה עצמה בענייני חוץ, כפי שרבים חזו לפני כן.
בסגנון העממי, שהפך למייצג אותה - כמו גם למוקד ללעג בתוכניות סאטירה - פתחה שרה פיילין את העימות ופנתה לביידן "נעים להכיר אותך, מותר לי לקרוא לך ג'ו?". על פי פיילין, קריאותיהם של אובמה וביידן לשינוי הן חסרות בסיס ומסתכמות בהבטחות ריקות. לדבריה, נכונותו של אובמה לדבר עם נשיא אירן היא מסוכנת ולא אחראית. "הגישה של אובמה למלחמה בעירק היא הנפת דגל לבן של כניעה", אמרה בתגובה להתחייבותו של ביידן להביא לסיום המלחמה בעירק.
ביידן, מאידך, תקף את ג'ון מקיין וכינה אותו 'אדם ללא דעות עצמאיות', והאשים את מועמדי המפלגה הרפובליקנית בכוונה להמשיך להוביל את אמריקה על פי מדיניותו הכושלת של הנשיא בוש. ביידן קטל את מצב הכלכלה ואת ההסתבכות האמריקנית בעירק והאשים את מנהיג הרפובליקנים, ג'ון מקיין, כי אין לו זכות לעסוק במשבר הכלכלי משום שהוא "מחוץ לעניינים" - בהתייחס להתבטאותו של מקיין כי "הכלכלה יציבה".
ביידן הוסיף כי התכנית הכלכלית בשמונה השנים האחרונות הייתה "הגרועה ביותר" ואמר כי ממשלו של הנשיא בוש אשם בהתדרדרות הכלכלה למצב הנוכחי. פיילין אמרה בתגובה כי האשמים במצב הקיים הם דווקא הגורמים בוול סטריט. לדעתה, שחיתות ותאוות בצע של גורמים בשוק האמריקני הם שגרמו למשבר והפתרונות שמציעים אובמה וביידן למצב הכלכלי אינם מעשיים. ביידן מצידו חזר על הטענה כי הגישה הכלכלית כמו זו שבה מחזיק המועמד ג'ון מקיין והנשיא הנוכחי ג'ורג' בוש הן אלו שגרמו להתדרדרות הכלכלה והובילו לגירעון והתגברות העוני בארצות הברית.
פיילין טענה בעימות כי המשבר הפיננסי לא השפיע על האג'נדה של הקמפיין שלה ושל המועמד הרפוסליקני לנשיאות מקיין. "כמה זמן אני במירוץ? כחמישה שבועות. כך שאין הרבה דברים שהבטחתי, חוץ מאשר לעשות את הדבר הנכון עבור העם האמריקני", אמרה הרפופליקנית הטירונית. "אני מאמינה שגם ג'ון מקיין לא הבטיח הבטחה שבה לא יוכל לעמוד", הוסיפה.
שרה פיילין כינתה את מדיניותו של אובמה מול אירן "מסוכנת, נאיבית וחסרת שיקול דעת" ואמרה שנשיא אירן הוא דמות לא שפויה ולא יציבה שמאיימת על קיומה של ישראל. לדעתה, פתיחה בשיחות מול אחמדינג'אד היא צעד מסוכן ביותר.
בתשובה לשאלה על יחסה של וושינגטון לישראל, האשים ביידן את הנשיא בוש בתרומה לעליית החמאס בכך שדחף לבחירות ברשות הפלסטינית. עוד טען ביידן, כי ממשל בוש התעלם מכוחו של ארגון חיזבאללה בלבנון וגרם לו להפוך לחלק לגיטימי בממשל הלבנוני. אלו שתי החלטות שביידן ואובמה התנגדו להן. על פי ביידן, אובמה לא רצה בחירות ברשות ותמך בשליחת כוח נאט"ו לדרום לבנון, במקום כוח האו"ם חסר היכולות, על מנת לרסן את החיזבאללה. לדבריו, הוא ומפלגתו הדמוקרטית ישנו את המדיניות של וושינגטון ויובילו למשא ומתן.
עם זאת, שני המועמדים הסכימו כי ישראל היא "בת הברית האסטרטגית של ארה"ב במזרח התיכון", וכי הם תומכים בפיתרון של מדינה פלסטינית לצד ישראל, תוך שמירה על מעמדה הייחודי של ישראל באיזור. פיילין אף הודיעה כי היא תומכת בהעברת שגרירות ארצות הברית בישראל - לירושלים.
השניים לא הסכימו אף בסוגיות התחממות כדור הארץ ומדיניות איכות הסביבה בארצות הברית. פיילין אמרה כי היא לא חושבת שכל פעולה אנושית גורמת להתחממות כדור הארץ ושיש מחזוריות במזג האוויר על פני האדמה. ביידן, בתגובה, התעקש שההתחממות הגלובלית היא מעשה ידיו של האדם, והטיח במועמדת הרפובליקנית "אם את לא יודעת מה הגורם להתחממות, את וודאי לא יודעת כיצד לפתור את הבעיה". אולם, בעניין מעמד הנישואין הסכימו שני המועמדים והביעו התנגדות לשינוי חוקתי שיאפשר נישואים בין בני זוג מאותו המין.